（来源：医学界）
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哮喘作为一种常见的慢性呼吸道疾病，其治疗目标一直在不断演进。近年来，生物制剂的应用为哮喘炎症控制和急性发作减少带来了突破性进展，使得中重度哮喘患者实现“临床治愈”成为可能。然而，当前临床治愈的定义仍主要依赖症状控制、肺功能改善、无急性发作和糖皮质激素（以下简称“激素”）减停等回顾性指标[1]，缺乏对疾病潜在生物学机制的精准区分。这一局限不仅削弱了当前临床治愈定义在指导个体化治疗决策中的价值——因其无法区分可调控的炎症活动与不可逆的组织损伤，从而难以识别仍处于可干预窗口期的患者——也可能导致错过早期靶向干预的关键时机。
相比之下，类风湿关节炎等慢性炎症性疾病已建立基于生物标志物和影像学的缓解标准，可在结构性损伤发生前实现疾病修饰[2-4]。而哮喘领域尚未完成这一关键转变，亟需新的概念框架来推动临床实践的升级。
近期，发表于Lancet Respir Med杂志的一项研究，正是基于这一目标，构建了一个以病理生理机制为核心的重度哮喘临床治愈新框架，明确区分疾病活动度与组织损伤，推动哮喘领域完成从症状控制向疾病修饰的范式转变[5]。本文将系统梳理并解读该框架的核心内容，以期为临床实践提供更具前瞻性的指导。
展开剩余95%重塑核心概念：
精准归因是实现个体化治疗的前提
核心概念的重新界定
哮喘治疗中一个关键难题在于：为何部分患者疗效明显，而另一些症状与生物标志物相似的患者却改善有限？其根本在于传统“缓解”概念未能区分症状背后的驱动机制。因此，新框架的核心理论突破，在于明确区分两类根本不同的病理过程：可调控的疾病活动度、既定的组织损伤/共病影响（图1）[5]。
疾病活动度：指可调控的免疫/炎症过程，如气道炎症、免疫细胞异常活化[包括嗜酸性粒细胞（EOS）、肥大细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2s）等异常激活]，这类过程对靶向治疗反应良好，是早期干预的关键窗口。
组织损伤/共病影响：涵盖气道壁增厚、纤维化、黏液栓形成等结构性改变，以及肥胖、胃食管反流病（GERD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等非哮喘共病带来的症状负担。
[5]
基于上述区分，该研究进一步提出“高危哮喘”的新定义[5]：以高疾病活动度伴早期可逆性免疫与结构重塑为特征的特定阶段。此阶段患者已出现早期免疫或结构重塑，但尚未进展为不可逆损伤，是实施疾病修饰治疗的关键时机。
临床表现的机制归因：从“统一处理”到“分型施治”
新框架将哮喘的核心临床表现（症状反复、肺功能下降与急性发作）系统归因于三类机制：疾病活动度、结构损伤与共病驱动，为个体化治疗奠定基础（表1）。
表1：临床表型的驱动机制、核心特征及治疗反应性[5-18]
该分类体系改变了以往“一刀切”的治疗逻辑，强调治疗应精准对应临床表现背后的生物学驱动因素。这一模式是实现个体化治疗的基础性前提，为提升哮喘治疗效果、改善患者预后提供了关键思路。
病理生理域的系统构建，
推动临床实践范式的转变
为实现上述目标，该研究提出了一个包含四个相互关联的病理生理域的综合模型（图2）[5]，这一模型不仅揭示了疾病的复杂性，也为临床评估与治疗提供了可操作的框架，使中重度哮喘治疗能依据主导病理生理域实现“因域施治”。
四个病理生理域[5]
气道高反应性（AHR）
AHR是哮喘的核心特征，表现为气道对非特异性刺激的过度收缩反应。其机制涉及气道平滑肌异常、上皮功能障碍、神经调控失调及炎症介质释放[19-21]。平滑肌发生肥大增生，收缩敏感性增强，导致气道狭窄。上皮细胞释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白介素-33（IL-33），激活下游免疫应答。肥大细胞浸润至平滑肌束内，释放组胺、白三烯等介质，诱发支气管痉挛。此外，迷走神经M2受体功能受损，削弱对乙酰胆碱的负反馈，增强神经源性收缩。值得注意的是，EOS通过释放主要碱性蛋白（MBP）等毒性颗粒，直接损伤上皮并增强平滑肌收缩性，参与AHR的维持[22]。临床上，AHR可通过支气管激发试验（间接试验反映活动性炎症，直接试验提示结构性改变）、呼出气一氧化氮（FeNO）水平及外周血EOS计数等指标进行评估。
基于上述机制，针对AHR的治疗策略聚焦于减轻驱动气道敏感性与平滑肌反应性的炎症。抗IL-4Rα疗法可能通过阻断IL-4/IL-13通路影响平滑肌收缩与重构[23-25]。针对致病性肥大细胞的新疗法正在研发中，有望广泛适用于不同表型。
气道免疫高反应性
气道免疫高反应性是该框架提出的新概念，用于描述哮喘急性发作的病理基础，即对触发因素（如病毒、过敏原）产生失衡且过度的免疫应答，特征为促炎反应增强、抗病毒防御减弱（如IFN-β产生减少）及炎症消退障碍。在这一过程中，气道上皮异常释放TSLP和IL-33，驱动肥大细胞和ILC2s活化[26-28]，引起支气管痉挛、血管渗漏和免疫细胞募集[29,30]。EOS在急性期通过脱颗粒释放MBP等毒性颗粒，造成上皮损伤，放大炎症并促进黏液分泌，构成急性发作的组织学基础[31,32]。反复发作可导致免疫稳态失衡，推动疾病向慢性化发展。该病理生理域的临床评估可依据急性发作频率、EOS相关生物标志物（如FeNO、血EOS）的动态波动，以及呼气峰流速（PEF）变异率等指标。
治疗策略以抑制异常免疫应答、降低发作风险为核心。现有靶向2型炎症的生物制剂（如抗IL-5R/5单抗、抗IgE单抗、抗IL-4Rα单抗）通过抑制EOS炎症与上皮预警素释放，可有效降低急性发作风险[33,34]。大环内酯类药物与过敏原免疫疗法则通过调节免疫应答、增强抗病毒反应发挥辅助作用[35-37]。
免疫重塑
免疫重塑指疾病向慢性、自我维持的免疫失调状态转变，表现为炎症反应无法消退、对激素不敏感的免疫细胞扩增、EOS持续活化，以及维持气道重塑的免疫-上皮交互作用。在此过程中，ILC2s在TSLP/IL-33富集环境中对激素相对不敏感，并持续分泌IL-5和IL-13[38-40]。活化的EOS通过脱颗粒和细胞溶解，释放毒性颗粒蛋白及嗜酸性粒细胞胞外诱捕网，导致气道上皮损伤，进一步放大IL-13信号通路，从而促进杯状细胞增生和黏液过度分泌。这一过程将EOS介导的炎症反应与气道阻塞的病理表现关联起来。过量产生的黏液形成黏液栓，阻塞小气道，不仅加剧局部炎症，并形成缺氧微环境，且与肺功能下降及频繁急性发作独立相关[31,41]。针对免疫重塑的评估，可结合高剂量激素治疗下疾病活动度是否持续、痰EOS比例（>5%）以及FeNO抑制试验（激素干预后FeNO下降<20%）等指标。
作为重度哮喘进展的标志，免疫重塑的治疗核心在于恢复免疫调节功能、克服激素耐药。当前生物制剂可在一定程度上控制其下游效应，如2型细胞因子释放和预警素驱动的炎症[42]。新一代疗法旨在恢复免疫调节功能，克服激素耐药，为复杂病例提供新方向[43,44]。
结构重塑
结构重塑指气道的结构性改变，传统视为不可逆终点，但新证据提示早期可能部分可逆[45]。主要特征包括基底膜增厚、平滑肌肥大、杯状细胞化生及血管生成，持续的炎症在其中起关键驱动作用[46,47]。EOS和肥大细胞释放多种炎症介质和生长因子，促进成纤维细胞活化及细胞外基质沉积，从而推动气道纤维化。同时，长期的支气管收缩和炎症刺激气道平滑肌细胞增殖与肥大，增加平滑肌质量，导致气道狭窄，并降低对支气管扩张剂的反应性；杯状细胞化生引发黏液过度分泌，形成黏液栓阻塞小气道，造成通气障碍和局部炎症。此外，慢性炎症可能导致血管生成、增多，加剧气流受限。其临床识别依赖于持续性气流受限（如FEV1/FVC低于正常下限）、高分辨率CT（显示气道壁增厚或黏液栓）以及长期症状轨迹的分析，有助于判断疾病是否已进入结构性损伤阶段。
针对结构重塑的治疗，虽纤维化等改变难以逆转，但黏液栓作为持续性气流阻塞（PAO）的重要组成部分已被证实具有可逆性。PAO在重度哮喘中发生率高达60%[48]，与频繁急性发作、肺功能快速下降及死亡风险升高密切相关，且其发展与EOS炎症水平呈正相关[49]。其中，尽管纤维化等改变难以逆转，但黏液栓作为PAO形成中的重要组成部分，已被证实具有一定可逆性[50]。
结语
该研究将哮喘重新定义为一个具有明确生物学驱动程序和时序演进的动态疾病系统，为实现疾病修饰性治疗奠定了理论基础。新框架指出，哮喘的治疗终点不应再是症状控制，而应是疾病生物学的长期稳定。这一以“基于疾病机制的临床治愈”为核心的目标，使哮喘的诊疗原则与类风湿关节炎等慢性免疫性疾病领域相互印证，共同迈向疾病修饰的新时代。
小调研
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